Aşkın karmaşası, dostluğun sınırı ve kahramanlığın yükü... Peter Parker, Spider-Man olmanın bedelini iliklerine kadar hissediyor. Mary Jane'den ayrılığın acısı, süper güçlerinin sırrını sevgilisine açıp açmama ikilemiyle birleşince Peter adeta bir yol ayrımında. Mary Jane'in patronunun oğlu John ile yakınlaşması, genç adamın kalbine saplanan bir ok gibi. Öte yandan, sevgiyle bağlandığı halasının mali sıkıntıları, Peter'ı maddi açıdan da zorluyor. En acısı ise, can dostu Harry Osborne'un babasının ölümünden onu sorumlu tutarak uzaklaşması. Peter, yalnızlığın ve çaresizliğin girdabında debelenirken, hayatına yeni bir tehdit giriyor: Doktor Ahtapot. Zekası ve mekanik kollarıyla şehri terörize eden bu yeni düşman, Peter Parker'ın hayatını daha da karmaşık hale getirerek, onu hem fiziksel hem de duygusal olarak zorlu bir sınavdan geçirecek. Spider-Man, hem New York'u korumak hem de kendi içindeki karanlıkla mücadele etmek zorunda.
